历经千辛万难,他为国人研发了抗肿瘤药物

抗生素是二十世纪最伟大的发明之一,1928年英国细菌学家弗莱明在偶然中发现了世界上第一种抗生素——青霉素,使人们意识到在日常我们看到的霉菌里可以分离出杀死细菌的神奇物质。

既然一些抗生素有杀菌的本领,那么会不会有另外一些抗生素可以用来抑制肿瘤呢?

50多年前,一位刚走出大学的年轻人怀着这样的疑问投身到微生物神奇的制药工厂中,通过半个多世纪与微生物的“合作”,他研发的抗肿瘤抗生素进入临床的有:争光霉素、光辉霉素、平阳霉素、博安霉素、力达霉素。其中平阳霉素,自1979年以来成为我国临床常用抗癌药物,被收录于《中华人民共和国药典》,列入国家基本药物,曾荣获国家发明二等奖。

他就是著名的微生物药物学和肿瘤药理学家,中国工程院院士——甄永苏

甄永苏

1、弱冠之年担起研究重任

20世纪50年代,国际上流行的四大抗菌素——青霉素、链霉素、土霉素、红霉素,在经过老一代药物学家自力更生、发愤图强的攻关下,“一·五”计划期间,在我国实现了抗菌素的工业化生产。

由于抗生素的应用,曾经的“不治之症”,例如伤寒、肺结核等,都得到了有效的控制,接着,药物研发人员开始探索更为艰深的领域,展开了有关肿瘤治疗的研究。

1954年,甄永苏从中山大学医学院毕业,被分配到中央卫生研究院(中国医学科学院前身)工作,在王蘅文、杨简等前辈的指导下,开始进行“局部神经对肿瘤发生发展的影响”的研究。

1953年华南医学院毕业合影(三排右三为甄永苏)

1955年,时任中央卫生研究院的沈其震院长,根据国际医药科学发展的趋势,高瞻远瞩地制定了研究抗肿瘤抗生素的决策,并安排甄永苏参与这个新课题。

那一年,甄永苏24岁。但是,他已经站在了国际抗肿瘤抗生素研究的最前沿。

1958年,抗菌素研究所成立,甄永苏负责抗肿瘤抗生素研究项目,成为肿瘤研究组(室)的实际负责人。

甄永苏中山大学毕业照

2、大海捞针也要选对筛子

崭新的世界性课题,预示着恢弘的前景,但也伴随着无尽的难题。虽然甄永苏从事过实验肿瘤的研究,但是抗肿瘤抗生素研究有别于肿瘤发病机理研究,也有别于药理与实验治疗的研究。

从微生物产物中发现和研制抗肿瘤抗生素,是极其复杂、综合性极强的工作,被称为“一条龙”,可分为五大块:

①获得产生菌:从全国各地采集的土壤样本中,分离数以千计的菌株。

②获得发酵液样品:将菌种进行培养发酵,取得发酵液样品。

③初筛检测:对大量的发酵液样品进行筛选,检出有潜在抗肿瘤活性的样品。

④提取纯化:对初筛阳性发酵液样品中的有效物质,进行提取与纯化。

⑤动物实验疗效评价:利用实验动物肿瘤模型,观察提取物的疗效。

其实,要在培养液里找寻可有可无、行踪不定的物质成分,困难异常。三年多的夜以继日,他们在数以万计的微生物菌株样品中,如大海捞针般地筛选,却没有找寻出一个有价值的抗肿瘤活性的样品。

面对失败,甄永苏没有抱怨更没有退缩,而且勇敢地向传统的实验方法——美蓝筛选法提出了质疑。

这种方法是用美蓝色液对细菌进行染色,以便进行显微镜检查的染色法,业内普遍采用此方法,且从无人质疑。

1965年,经过大量缜密的试验,甄永苏建立了“抗组织细胞谱”方法并应用于筛选,获得了阳性的684号菌株,其活性成分经理化性质研究,证明为mithramycin,定名为光辉霉素。

在此基础上,1966年,36岁的甄永苏又建立了一个新方法——“精原细胞法”。

实验证明,“精原细胞法”有助于检测发现微生物培养液中的抗肿瘤活性物质,在寻找各种抗肿瘤抗生素中发挥了重要作用。

1954年中山大学医学院病理高级师资班师生合影(后排左五为甄永苏)

从20世纪60年代到本世纪初,甄永苏率领他的研究团队,使用多种筛选模型和方法,筛选了近10万个微生物菌株样品,曾检出抗肿瘤抗生素30余种,并对6种进行了重点研发:

①争光霉素。1970年研制成功进入临床验证,1971年通过鉴定投产。

②平阳霉素。它是博来霉素类的抗肿瘤抗生素新品种,自1979年以来,已成为我国临床常用抗癌药物。

③光辉霉素。1971年,光辉霉素通过鉴定并投产。

④博安霉素。博安霉素属国家一类新药。

⑤力达霉素。它在体外试验对癌细胞有极强杀伤作用,其活力明显高于阿霉素。

⑥云南霉素。采取新的筛选路线与方法,发现了新结构的抗肿瘤抗生素。

3、为癌症患者提供用得上,买得起的药物

20世纪60年代后期,国际上的抗生素研究取得了新的突破。日本科学家发现的博莱霉素对头颈部肿瘤、淋巴瘤有很好的抑制作用,同时对人体的造血功能影响较小。但是,博莱霉素作为进口药价格非常昂贵,一针的价格折合人民币为120元,而当时中国一名普通职工的月工资只有三十几元,这种药物对绝大多数患者来说是可望而不可及的。

甄永苏与抗菌素研究所同事合影

1969年,甄永苏带领的团队在江苏平阳收集土壤样本,经过实验室进行培养、筛选,得到了与博来霉素类似效果的产物——平阳霉素。他们展开进一步的研究发现,它属于博来霉素类的抗肿瘤抗生素新品种。

博来霉素制品是含有13种组分的复合物,其中主要组分为A2,而平阳霉素是单一组分A5。博来霉素的主要毒性是肺毒性,平阳霉素的肺毒性比博来霉素低,抗肿瘤作用强。

临床研究证明,平阳霉素对头颈部鳞癌、宫颈癌、绒癌、食管癌等有较好疗效。自1979年后,平阳霉素已成为我国临床常用抗癌药物。

甄永苏在实验室

4、寻找精准打击肿瘤的弹头药物

随着研究的不断深入,甄永苏发现当时的抗肿瘤抗生素虽然对肿瘤具有显著的抑制作用,但是它在杀灭肿瘤细胞的同时,对周围健康细胞也会造成损伤。为此,他将研究重点转向了寻找可以对肿瘤“精准打击”的药物,俗称生物导弹。

甄永苏在约翰斯·霍普金斯大学医学院药理与实验治疗系进行研究

1979年,甄永苏以访问学者的身份前往美国约翰斯·霍普金斯大学医学院药理与实验治疗学系从事免疫药理研究工作。在这里,他接触了当时国际上最新的单克隆抗体抗肿瘤药物的研究工作。

甄永苏开始尝试将能够识别肿瘤细胞的抗体和具有杀伤肿瘤效果的抗生素结合起来,找到对抗肿瘤的“弹头药物”。

甄永苏与研究室主任著名肿瘤生化药理学家Weber教授合影

回国后,甄永苏在国内率先开展了抗肿瘤单抗靶向药物的工作。

他主持研究和构建了对白血病细胞具有特异性杀伤作用的抗体-药物偶联物;应用杂交瘤技术制备了小鼠单抗和大鼠单抗,分别与药物进行偶联,并确定偶联物的体外和动物体内疗效;抗肝癌细胞单抗分别和平阳霉素或博安霉素制成的偶联物,经实验证明对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤,在裸鼠体内显示特异性分布以及对裸鼠移植的人体癌瘤有显著疗效。

在抗体药物的研究中,甄永苏提出了抗体药物高效化的研究方向。所谓高效化是指利用高效“弹头”药物制备抗体-药物偶联物,以求大大增强对肿瘤靶细胞的杀伤作用。

他发现和确定了力达霉素(C-1027)对肿瘤细胞有极强的杀伤作用,按IC50(50%抑制肿瘤细胞克隆生成的浓度)进行比较,力达霉素比甲氨蝶呤、阿霉素等化疗药物强1000倍以上。

他的研究组利用基因工程技术,构建了一系列不同大小的抗体片段,并分别与力达霉素制成融合蛋白。初步形成了一个制备小型化高效化的抗体药物的新技术平台。在抗肿瘤抗体靶向药物的分子小型化、高效化方面达到了新的高度。

甄永苏还积极开展了抗肿瘤生化调节的研究,以“核苷转运”作为筛选靶点,寻找新型的抗肿瘤生化调节药物。

经过建立检测方法和开展筛选植物产物和微生物来源的样品,他发现了多种天然来源物质具有抑制核苷转运活性,可增强药物的抗肿瘤作用并可逆转肿瘤细胞的多药抗药性。他主要开展的工作为:

①绿茶提取物(茶多酚)的研究。实验证明可增强阿糖胞苷、甲氨蝶呤等药物,对肿瘤细胞的杀伤作用,并可提高动物体内实验的疗效。

②肉桂酸类化合物的研究。对我国云南省土壤分离的放线菌进行筛选,发现6011W菌株的发酵液具有抑制核苷转运活性,其中的一种活性成分为肉桂酰胺。研究证明,肉桂酰胺具有抑制实验动物的肿瘤转移的作用。

③大黄素类化合物的研究。发现霉菌C3368菌株的发酵液,有抑制核苷转运活性,其中一种活性成分为甲基大黄素。研究表明,大黄酸可增强丝裂霉素对肿瘤细胞的作用。在裸鼠移植人体癌瘤模型研究证明,赖氨大黄酸可以增强紫杉醇对乳腺癌的疗效。

利用“核苷转运”作为靶点,不仅可以为设计联合用药方案提供了依据,而且可以为研制治疗肿瘤的“生化调节剂”开辟新途径。

在60年的科研实践中,甄永苏院士深深体会到,从事科研工作“贵在坚持”,也“贵在应变”。比如在开展筛选工作的早期,他和攻关组大干3年,筛选了几万个菌种,却基本一无所获,是坚持让他取得了令人瞩目的成果。关于单克隆抗体靶向药物研究,即使在国际上曾一度出现低潮的时候,他也不言放弃,终于在研制小型、高效的抗体靶向药物中做出新的贡献。

“行百里者半九十”——源自西汉《战国策》的名句,是甄永苏的座右铭,激励了他一生。而具有这种精神品格的人,必将百折不挠,玉汝于成。

参考文献:

1、《抗肿瘤抗生素研究奠基人甄永苏:推进医药研究是科学家的社会责任》,南方日报

2、《志存高远 静水深流:甄永苏与我国的抗肿瘤药物研究》中国医学科学院

3、《在抗肿瘤药物研发前沿不懈求索》,中国科学报

4、本文图片来源于中国科学家博物馆(网络版)、北京协和医学院校友会

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